药物递送的三重靶向：器官 - 细胞 - 细胞器，用于急性髓系白血病治疗
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药物递送是近年的热点话题，精准的递送不仅能提高疗效，还能降低毒副作用。抗体、适配体通常用作靶向递送的识别分子。本文在细胞膜囊泡上组装了CXCR4、两种适配体，以及包裹了药物LLOMe，实现多重靶向。对于研究递送以及不同疾病靶向治疗的有一定的借鉴作用。
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今天介绍一篇最新发表在Biomaterials上的文章Engineered cell membrane vesicles loaded with lysosomophilic drug for acute myeloid leukemia therapy via organ-cell-organelle cascade-argeting。文章介绍了一种用于急性髓系白血病（AML）治疗的新型智能纳米药物（Cas - CMV@LM），通过器官 - 细胞 - 细胞器级联靶向策略，实现了对白血病细胞的精准杀伤，并在动物实验中展现出良好的疗效和生物安全性。
图 1. Cas-CMV@LM 的构建和级联靶向示意图。
研究背景
AML 是一种异质性恶性肿瘤，传统治疗方法效果有限且毒性较大，因此需要创新的治疗方法。细胞器靶向治疗是一种有前景的策略。
AML 细胞中溶酶体丰富且对溶酶体亲和药物敏感，但直接使用此类药物存在非特异性毒性问题。
细胞膜囊泡（CMVs）是一种有潜力的药物载体，但需要进行工程化修饰以实现靶向递送。
研究目的
开发一种用于急性髓系白血病（AML）治疗的新型智能纳米药物（Cas - CMV@LM），通过器官 - 细胞 - 细胞器级联靶向策略，实现了对白血病细胞的精准杀伤。
研究内容
1.AML 细胞中溶酶体富集
图 2. 急性髓系白血病细胞中富含的亚细胞器溶酶体。
通过多种方法证实 AML 细胞中溶酶体数量和活性增加，提示其可作为治疗靶点。
2. 溶酶体破坏抑制白血病细胞增殖
图 3. 溶酶体破坏有效抑制白血病细胞增殖。
LLOMe 可抑制白血病细胞增殖，但对正常细胞有一定毒性，表明需要靶向递送。
3. Cas - CMV@LM 成功构建
图 4. Cas-CMV@LM 的构建与表征。
成功制备具有特定结构和功能的 Cas-CMV@LM，其在体外具有良好的稳定性和生物相容性。
4. Cas - CMV@LM 体内归巢至骨髓
图 5. Cas-CMV@LM 在体内的骨髓靶向能力。
在 PDX 小鼠模型中，Cas - CMV@LM 可通过 CXCR4 介导归巢至骨髓，并能在骨髓中维持一定时间的荧光信号。
5.Cas - CMV 体外靶向白血病细胞并进入溶酶体
图 6. Cas-CMV 在体外靶向白血病细胞并进入溶酶体。
Cas - CMV 可通过 CD33/CD123 适配体有效靶向白血病细胞，并能进入细胞内溶酶体。
6. Cas - CMV@LM 诱导白血病细胞坏死性凋亡
图 7. Cas-CMV@LM 诱导白血病细胞发生坏死性凋亡。
Cas - CMV@LM 可显著抑制白血病细胞集落形成，诱导坏死性凋亡，且对溶酶体有破坏作用。
7.Cas - CMV@LM 体内抑制白血病进展
图 8. Cas-CMV@LM 在体内抑制白血病进展。
在 PDX 小鼠模型中，Cas - CMV@LM 可降低白血病负荷，延长小鼠生存期。
8.Cas - CMV@LM 体内具有高生物安全性
图 9. Cas-CMV@LM 的体内生物安全性评估。
Cas - CMV@LM 对小鼠主要器官无明显毒性，血清生化指标无显著变化。
研究结论
本研究确定了 AML 细胞中的溶酶体为治疗靶点，开发了 Cas - CMV@LM 纳米药物，通过器官 - 细胞 - 细胞器级联靶向策略有效治疗白血病，具有良好的疗效和生物安全性，为白血病治疗提供了新策略。
未来可探索 Cas - CMV@LM 对白血病干细胞的影响以及对化疗耐药性的作用，并考虑与免疫疗法联合应用。
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